İnsanlarda cinsiyet belirleyici kromozomlar X ve Y olmak üzere iki tanedir. Dişilerde biri anneden biri babadan gelen 2 tane X kromozomu bulunurken (XX olarak gösterilir), erkeklerde anneden gelen X ve babadan gelen Y kromozomu (XY) bulunur. X ve Y kromozomlarında cinsiyetle ilişkili genlerin yanında farklı özellikleri aktaran genler de mevcuttur. X kromozomunda kas hareketi ve saç rengi ile ilişkili genler bulunurken Y kromozomu üzerinde otizmle ilişkili genler tespit edilmiştir. Bu iki kromozomda hücrenin işleyişini sağlayan bazı proteinlere ait genler de ortak olarak bulunmaktadır. Dişilerde iki tane X kromozomu olduğu için bir özellikle ilişkili gen her iki X kromozomu üzerinde de bulunur. Bu genler kodladıkları proteinle ilişkili aynı veya farklı bilgileri taşıyor olabilirler. Peki dişilerde X kromozomu üzerindeki bu genlerin farklı ürünleri kodluyor olması hücrede proteinlerin üretiminde karışıklığa sebep olur mu? Proteinler hangi X kromozomuna göre üretilir?
Erkeklerde bir X kromozomu varken dişilerde 2 adet X kromozomunun bulunması hücrede bazı mekanizmaları uyarır. Dişilerde, aynı genlere ait iki kopya olduğu için X kromozomlarından biri hücredeki mekanizmalar tarafından inaktif hale getirilir. Böylece X kromozomunda bulunan genlere ait proteinler aktif kalan X kromozomundaki bilgiye göre üretilir. Dişilerde X kromozomundaki genlere ait proteinlerin erkeklere kıyasla iki kat fazla üretilmesinin önüne bu şekilde geçilir.
X kromozomu inaktivasyonu anneden ve babadan gelen X kromozomlarından birinin rastgele bir şekilde inaktif edilmesidir. X kromozomlarından biri hücrede bir dizi kimyasal işlemden geçer ve işlevini kaybeder. Böylelikle iki farklı X kromozomunda farklılık gösterebilecek olan genlerin hücrede farklı proteinleri üretmesi ya da aynı proteinden iki kat fazla üretilmesi engellenir.
Cell Genomics Dergisi'nde yayınlanan bir çalışmada, aktif olmayan X kromozomunun aslında diğer X kromozomundaki genlerin ifadesinde, yani proteine dönüşmesinde rol oynayabileceği gösterilmiştir. Çalışma yazarları aktif olmayan X kromozomlarının hastalıklarda beklenmeyen bir rolü olabileceğini öne sürmüştür.
Daha önce, aktif olmayan X kromozomları üzerindeki genlerin yaklaşık dörtte birinin aktif olabileceği düşünülüyordu. Bu çalışmada ise, inaktif olduğu sanılan X kromozomunun aslında gen seviyelerini etkilediği keşfedildi ve aslında tamamen inaktif olmadığı kanıtlandı.
Sağlıklı bireylerde ya XX ya da XY kromozom setleri bulunur ancak bazı bireylerde normalden eksik ya da fazla sayıda X kromozomu bulunabilmektedir. Bu çalışmada, yalnızca bir X kromozomu olan yani X0 ve XXXXY gibi normal olmayan cinsiyet kromozomu kombinasyonlarını taşıyan insanlardan kan ve deri hücresi örnekleri kullanılmıştır. Böylelikle X kromozomunun eksikliğinde ya da çok kopyası olduğunda gen ifadelerinin nasıl olduğu daha rahat gözlemlenmiştir. Birden fazla X kromozomu mevcut olduğunda, X kromozomlarından biri hariç tümü inaktifleştirilir. Araştırmacılar, X dışında bir kromozomun fazladan kopyalarını taşıyan bireylerde gen ekspresyonunu değerlendirmiştir ve sonuçları kıyaslamıştır.
Bireylerin gen ifadesi seviyeleri değerlendirilerek her bir kromozomun hücredeki tüm gen ifadesine ne kadar katkıda bulunduğunu belirlenmiştir. İnsanlar, X dışında bir kromozomun örneğin kromozom 21’in fazladan bir kopyasını taşıdıkları zaman aktif genlerin ifadesinin tam olarak ikiye katlandığı görülmüştür. Ancak birden fazla X kromozomu mevcut olduğunda durum böyle değildir. XXXXY genomuna sahip bireylerin her bir inaktif X kromozomun (Xi) etkisiyle X kromozomlarındaki bir genin ifadesinin %20, diğer bir genin ifadesinin %70 arttığını keşfedilmiştir.
İnaktif X kromozomundaki genler, aktif X genlerinin etkinliklerini artırarak veya azaltarak modüle edebilir. İnaktif olması beklenen X kromozomu aslında aktif olan X kromozomundaki genlerin ifadesini belirli düzeylerde etkileyebilir.
Eksik ya da çoklu kromozom kombinasyonlarına sahip bazı kişilerin sağlık sorunları vardır. XXY taşıyan erkeklerde kas zayıflığına ve kısırlığa neden olan Klinefelter sendromu görülürken, X0 olan Turner sendromlu kadınlarda işitme güçlükleri, kalp kusurları gibi semptomlar oluşur. Yani X kromozomunun eksikliğinde de, birden çok kopyası olma durumunda da bazı mekanizmalarımız olması gerektiği gibi çalışmaz. Bu bozukluklar, çalışmada da tespit edildiği gibi fazladan olan X kromozomu üzerindeki genlerin etkinliğinden kaynaklanıyor olabilir.
Sonuç olarak, dişilerde bulunan iki X kromozomunun ikisinin de farklı oranlarda etkinlik gösterdiği bulunmuştur. Xi’nin nasıl aktif rol oynadığı ve hangi mekanizmalar üzerinden diğer X kromozomuyla etkileştiği anlaşılırsa, fazla kromozom bulunmasından kaynaklı hastalıkların daha iyi anlaşılması sağlanabilir. Böylelikle, Down Sendromu, Turner Sendromu ve Kleinefelter Sendromu gibi bireylerde fazladan kromozom kopyası bulunmasından kaynaklanan hastalıklar için tedavi yaklaşımlarına ulaşılabilir. Kanserli hücreler de normal hücrelere göre farklı gen ifadesi etkinliğine sahiptir. Xi’nin nasıl aktifleştiğinin anlaşılmasıyla kanser hücrelerinin gen ifadeleri değiştirilerek kanser tedavisinde kullanılabilir. Benzer şekilde yaşlanma sürecinde görülen gen ifadesi seviyeleri düzenlenebilirse yaşlanma süreci yavaşlatılabilir.
Xi’nin aktifleşmesinin örnek alınarak tedavi amaçlı kullanılması normalde etkin olmayan genlerin de ifade edilmesine neden olabilir ve bu durum beklenmeyen sonuçlar doğurabilir. Bu yüzden Xi’nin aktifleştirilmesi dikkatlice işlenmesi gereken bir konudur ve bu çalışmaların kromozomal hastalıklar ya da genetik alanında deneyimli doktorlar ya da moleküler biyologlar tarafından çalışılması gerekmektedir.
